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氫氣知識

氫氣醫學研究進展

發布時間:2017-08-23 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】
氫氣是一種無色、無嗅、無味且具有一定還原性的雙原子氣體,溶解度低,不能被機體大量吸收,所以,氫氣在生物體內的作用一直未被人們重視。直到2007年Ohsawa等證實,吸入2% 的氫氣能選擇性清除羥自由基(.OH) 和過氧亞硝基陰離子(ONOO-),顯著改善大鼠腦缺血再灌注損傷,從此啟動了氫氣分子生物學研究熱潮。2008年Buchholz 等證實,氫氣可以減輕大鼠腸移植過程的炎性反應,具有顯著抗炎作用。此后氫氣的抗氧化、抗炎作用被大量的動物實驗研究所證實。由此氫氣開始廣泛應用于基礎實驗研究。眾多學者在動物模型上驗證了氫氣對神經病變、心肺疾病、肝腎損傷、糖尿病等的保護性作用,并嘗試將氫氣應用于部分臨床研究中,并取得了一定成功,如糖尿病、代謝綜合征、血液透析、運動損傷及肌肉疾病、類風濕性關節炎等,顯示出氫氣應用于臨床的極大可能性,現將氫氣應用于臨床方面的研究進行綜述。
一、氫氣在臨床疾病中的應用
1.1心肌缺血再灌注損傷
心肌缺血再灌注損傷可以造成心臟細胞凋亡增加,啟動一系列炎性反應,嚴重影響心臟功能。如何減輕心肌缺血再灌注急性期的損傷一直是大家關注的熱點。研究表明,大鼠吸人2% 氫氣可顯著減輕心肌缺血再灌注損傷后的氧化應激和梗死面積, 且不影響血流動力學參數, 因此認為氫氣可以預防左心室重構[3]。最近通過對大鼠心臟冠狀動脈左前降支梗死模型的研究發現,富氫鹽水可以減少心臟缺血再灌注損傷時丙二醛( MDA) 、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的表達,減少心肌梗死的面積,提高了左心室舒張壓和收縮壓[6]。
1.2器官移植損傷
有研究表明,氫氣可以減輕大鼠腸移植過程的炎性反應,具有顯著抗炎作用。Cardinal等在大鼠異種腎移植模型上證明, 飲用富氫水改善了移植后的腎功能, 減緩了移植性腎病的進展, 減輕了氧化損傷并降低了炎性介質的產生, 最終提高了動物的存活率;而且該團隊還證明,氫氣對移植肺同樣具有顯著的保護作用。
1.3糖尿病及其皮膚損傷
動物實驗研究表明,在1型糖尿病大鼠中,氫氣可以增強胰島素敏感性,降低血糖水平,還可以影響胰島素通過信號傳導途徑,增強肌肉細胞攝取葡萄糖的能力;而在2型糖尿病大鼠中,氫氣則可以改善胰島β細胞功能,增加胰島素釋放,降低血糖水平。
臨床研究方面,給予糖尿病患者飲用富氫水,可以降低患者血漿帶電荷低密度脂蛋白及膽固醇和尿液中8-異前列腺素水平,改善患者的糖耐量。同時富氫水可以顯著減少皮膚成纖維細胞內O2- 含量,穩定線粒體膜電位,明顯提高細胞抗氧化能力,降低丙二醛(MDA)含量,改善由高糖和甘露醇誘導的人皮膚成纖維細胞氧化損傷。
1.4代謝綜合征
研究證實氧化應激在代謝綜合征病情進展中起著重要作用 。給予2型糖尿病伴肥胖小鼠模型,長期飲用富氫水后,肝MDA水平、脂肪含量以及血糖和血TG水平都降低。臨床患者飲用富氫水后,血清HDL功能得到改善,TC、LDL水平、載脂蛋白(Apo)B-100 水平顯著下降,尿液中超氧化物歧化酶(SOD)增加、脂質過氧化指標明顯降低[。這些研究說明,氫氣能夠改善脂質代謝紊亂和糖代謝異常,對代謝綜合征具有一定的治療作用。另一項研究中,給68名受試者, 34名飲用富氫水900ml/d和34名飲用無氫氣對照安慰劑;分早中晚三次,每次300毫升,連續10周;結果發現,富氫水能激活膽固醇流出調節蛋白活性,促進細胞內膽固醇的流出,加強高密度脂蛋白抗動脈硬化和降血脂功能;這一研究提示,氫水對控制人類高脂血癥和預防動脈硬化具有潛在效果。
1.5血液透析
研究發現,在透析液中溶解一定濃度的氫氣,可以降低血清1-甲基胍以及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和髓過氧化物酶(MPO)水平,減輕血液透析引起的炎性反應,降低透析過程中白蛋白的氧化程度。研究結果為氫氣分子對生物體內氧化損傷的對抗作用提供了直接的證據。最近有研究表明,使用高濃度氫飽和透析液可以治療長期腹膜透析引起的包裹性腹膜硬化癥,這給長期腹膜透析患者提供了一種可能的救命策略。
1.6運動損傷及肌肉疾病
有研究表明,飲用富氫水可以降低肌肉萎縮、多發性肌炎/皮肌炎和線粒體肌病等肌肉病患者血乳酸/丙酮酸、空腹血糖、血清基質金屬蛋白酶-3和TG等的水平,提示飲用富氫水可能對肌肉疾病有一定的治療效應。同時研究表明,飲用富氫水,可以減少運動過程中氧化代謝產物的堆積,降低血乳酸的增加程度,影響運動導致的人體酸化趨勢,減輕肌肉疲勞。結果為運動損傷性疾病的治療提供新的方向。
1.7癌癥放射治療副作用
癌癥患者在進行放射治療過程中,會出現不同程度的細胞氧化損傷, 49例接受放射治療的肝癌患者每天飲用富氫水(0.55~0.65 mmol/L),飲用量約1.5~2.0L/d,持續6周,可以提高患者抗氧化能力,降低氧化應激水平,改善生活質量,但不影響放射治療的效果。這可能是氫氣的自由基清除作用,或者是氫氣激活了人體內可以對抗放射損傷的保護機制,為降低臨床放射治療對人體產生的不良反應提供了更多選擇。另外,有研究表明,采用高濃度富氫水和一種常用抗癌藥5-氟尿嘧啶聯合使用,可以明顯增加后者抗腫瘤效果,而且可以明顯延長腫瘤動物壽命。
1.8腦梗死
依達拉奉是用于腦卒中治療的抗氧化藥物,主要通過其自由基清除,對抗炎性反應,保護腦屏障的作用,減輕缺血區腦水腫;臨床研究中,單純給予依達拉奉與依達拉奉聯合富氫水治療急性腦梗死比較,結果發現,兩者都可以改善腦梗死區MRI相對擴散加權成像的表觀彌散系數,但是依達拉奉聯合富氫水的效果要優于單純給予依達拉奉的效果。提示氫氣對急性腦梗死具有一定的治療效應,但其作用機制并不明確,這一作用可能與其自由基清除作用有關,或者是基于氫氣保護腦屏障的效應。
1.9急性紅斑性皮膚病
急性紅斑性皮膚病主要表現為皮膚紅斑,伴發發熱和(或)疼痛,在其病程進展過程中會出現炎性反應,毒性氧自由基產生。有研究顯示,通過靜脈注射飽和氫氣鹽水的方法,患者靜脈輸入飽和氫氣鹽水0.5L/d,30min輸完,連續3d,可以明顯改善患者皮膚紅斑以及相關癥狀,而且對生化指標無任何影響。這可能成為急性紅斑性皮膚病臨床治療的另一新方法。
1.10類風濕性關節炎
類風濕性關節炎是一種免疫反應性疾病,在其病程進展過程中,關節軟骨和滑膜會出現不同程度的炎性反應和氧化損傷,有研究表明,給予類風濕性關節炎患者飲用高濃度富氫水(4~5x10-6)0.53 L/d,連續4周, 患者血漿8-羥基鳥嘌呤和C反應蛋白水平下降,抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPAs)指標恢復正常及關節炎癥狀完全消失。氫氣對類風濕性關節炎的這種治療效應可能是通過其自由清除作用,或者是氫氣參與機體的免疫調節過程,為治療免疫反應性疾病提供了新的方式。
二、氫氣治療疾病的主要給藥方式
2.1吸入氫氣
吸入氫氣是最基本,也是最經典的治療方式。2007年Ohsawa等率先利用吸入2% 的氫氣治療大鼠腦缺血再灌注性損傷,并在以后的一些試驗中逐步證實,吸入低體積分數的氫氣,對多種疾病具有良好的治療作用。
2.2飲用富氫水
研究證實,飲用富氫水的作用和吸入氫氣相似[30]。兩種方法都可以起到治療效應。富氫水是通過電解水,金屬鎂和水的反應以及高壓將氫溶解于水制得。富氫水因其便攜、容易應用且安全性較高而逐漸為人們所接受,特別是在健康產品中更是常見。
2.3注射富氫生理鹽水
2009年Cai等在國際上率先提出,富氫生理鹽水注射液的給予方式,主要的制備過程為,脫氣處理后進行低溫預處理,并在注入純氫氣后,進行加壓助溶。
2.4富氫生理鹽水滴眼液
Oharazawa等證實,富氫鹽水滴眼液可以用于治療視網膜缺血再灌注損傷,其還應用于眼角膜堿灼傷。動物實驗表明,氫氣可以抑制硝普鈉誘導的視網膜損傷。這種對H2的局部施用,主要通過H2直接擴散到視網膜,以達到減輕視網膜的缺血再灌注性損傷。
三、氫氣分子治療疾病的可能機制
3.1直接的 .OH自由基清除作用
首先利用細胞學實驗證實了氫氣具有選擇性羥自由基清除作用,可以減輕大鼠腦缺血再灌注引起的損傷。氫氣對視網膜缺血再灌注損傷以及電離輻射引起組織損傷的治療效應,在組織學水平上說明了氫氣的自由基清除作用,為氫氣的基礎研究以及臨床應用提供了理論基礎。
3.2直接的ONOO–自由基清除作用
ONOO–可以導致蛋白質殘基酪氨酸硝基化,并影響蛋白質功能,所以氫氣中和亞硝酸陰離子的效應同樣具有重要的意義,動物實驗研究發現,給予動物氫氣或者富氫水后可以降低硝基酪氨酸的水平,而部分臨床實驗也同樣發現,給予類風濕病人連續飲用富氫水后其硝基酪氨酸的水平亦出現降低,提示氫氣的一些生物學效應可能與降低硝基酪氨酸的產生有關。
3.3 氫氣可以調節基因表達
氫氣對基因表達的調節主要表現為,上調抗氧化系統的表達,以及下調炎性因子的表達;抗氧化系統的上調主要表現在,血紅素加氧酶、髓過氧化物酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等的表達活動增加,而其下調炎性因子的作用主要包括腫瘤壞死因子α、白細胞介素(1β、6、10、12)以及干擾素γ表達的降低。而有試驗也同時證實,氫氣可以下調NF-κB 的表達。由于氧化-抗氧化系統在人體內氧化應激過程中起著重要的作用,所以氫氣對氧化-抗氧化系統的調節作用顯得尤為重要。
3.4氫氣的信號調節功能
信號調節系統在人體當中發揮著重要的作用,而研究顯示,氫氣可能在體內作為一種信號調節分子,其機制尚不清楚。有研究證實,氫氣可以降低IgE的高親和力受體(FcεRI )相關受體型蛋白酪氨酸激酶Lyn磷酸化,抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)氧化酶活性,降低肥大細胞中Lyn磷酸化水平,抑制快速過敏反應。核轉錄因子Nrf2系統是細胞內重要的抗氧化解毒調節系統,Nrf2是抗氧化酶核心調節因子,可以誘導血紅素加氧酶1(HO-1)的表達來對抗氧化應激,保護細胞,避免發生氧化損傷。有實驗表明,給予小鼠急性肺損傷模型吸入氫氣,可以改善肺氧化損,但是給予Nrf2缺陷小鼠急性肺損傷模型吸入氫氣治療后,小鼠HO-1的生成減少,肺氧化損傷沒有得到改善,提示氫氣對小鼠肺氧化損傷的作用效應可能是通過Nrf2系統,也為氫氣對抗氧化損傷提出新的證據。
3.5氫氣激活胃的β1腎上腺受體
有研究證實通過調節β1腎上腺受體可以刺激胃餓素合成和釋放。Matsumoto等[41]研究給予神經毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導的帕金森病大鼠模型飲用富氫水后,發現氫氣可以通過調節胃的β1腎上腺受體,促進胃饑餓素合成和釋放,這種激素可以進入大腦,激活多巴胺神經元細胞上的受體,保護多巴胺神經元細胞免受毒素損傷,提示β1腎上腺受體可能是氫氣分子在體內的作用靶點。氫氣通過不同方式進入機體均能起到保護效應,這種保護效應也許是,氫氣在機體內將β1腎上腺受體作為作用靶點,通過β1腎上腺受體發揮作用,這為氫氣的保護效應提出新的解釋。
四、展望
首先,氫結構簡單,分子質量小,可以選擇性地中和毒性強的活性氧與自由基,而不影響機體內承擔重要生物學功能的其他活性氧。其次,鑒于其選擇性抗氧化作用,氫可用于大多數氧化損傷性臨床疾病的治療,包括現在已經證實的臨床研究,如糖尿病及其皮膚損傷、代謝綜合征、運動損傷及肌肉疾病、緩解癌癥治療副作用、腦梗死、急性紅斑性皮膚病、類風濕性關節炎。而氫氣對于肝損傷及其所引起的相關并發癥、急性胰腺炎嚴重程度、急性肺損傷、帕金森病、自發性高血壓引起的相關并發癥、急性脊髓損傷、器官移植所引起的組織損傷、抗腫瘤藥物及抗生素引起的腎毒性損傷、認知障礙、膿毒血癥、保護前庭毛細胞,并減輕聽力損害的作用,已初步見于基礎研究報道中,但其研究尚未應用于臨床。也許在不久之后,上述研究將會越來越多的進入臨床研究當中,并最終進入臨床應用。最后,高濃度氫氣在潛水醫學領域的長期應用表明,其沒有生物毒性,顯示良好的生物安全性。因此,用氫氣治療疾病的研究在國際上已經逐漸成為一個熱點。但不可否認的是,該領域仍屬于新興研究方向,除了具備目前研究證實的一些作用外,可能還具有更復雜的生物學效應,特別是臨床應用方面的研究還需要大力加強,氫分子生物醫學的發展需要多學科的協作,特別是生物學、化學、基礎醫學和臨床醫學等領域的積極參與與合作。
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