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氫氣知識

氫分子醫學研究進展

發布時間:2017-08-31 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】
          氫分子生物學的研究目前已經成為生命科學領域的熱點,從2007年到現在短短5年內發表的相關論文已經達到300多篇。早期主要是日本、中國和美國等國家為主的實驗室開展這一研究領域,而現在包括歐洲許多著名實驗室也相繼加入到這一隊伍,這顯示出氫分子生物學的研究隊伍在不斷壯大。2010年5月,以從事氫分子生物學為主要成員的數名學者共同創辦了《醫學氣體研究》雜志,該雜志創辦以來,發表的論文中涉及到氫分子生物學的研究占50%以上,這足以說明這一領域的重要影響。關于醫學氣體的研究,過去比較知名的包括一氧化氮和一氧化碳,已經最近10多年的硫化氫。氫氣的研究是否可以成為氣體生物學研究領域的主要成員將決定于氫氣生物學效應機制的突破性研究。因為如果在作用機制上沒有突破,單純從宏觀效應上縱向研究,氫氣生物學將在生命科學領域,特別是基礎理論為主的生物學領域沒有地位。因此,從事氫氣生物學效應研究的學者必須把眼光重點放在分子機制研究上。
  2008年我曾經寫過一篇文章,提出氫氣生物學研究將來有可能問鼎諾貝爾醫學生理學獎,當然需要有兩個重要前提,一是氫氣在臨床上被證明有效果并被廣泛應用于臨床,二是明確了氫氣的生物學效應機制。現在這種看法仍沒有過時,不過從這個領域國際學術研究進展情況看,并沒有看到短期內可以實現的曙光。希望中國有志向的年輕科學家迎難而上,破解這一領域的謎團,不錯過這一非常有前景的課題。
  第一節氫分子生物學的早期研究
  早就有人注意到氫在低等生物重要的代謝物質,例如有的細菌可以產生氫氣,有的可以利用和降解氫氣。那么氫氣是否參與高等生物正常代謝或疾病過程,不過2007年以前這樣研究的非常稀少。
  氫氣具有還原性是公認的事實,由于氫的溶解度比較低,與氧類似,但因為氧有血紅蛋白可以結合,因此氧可以順利通過呼吸大量吸收,所以一直以來,生物學家特別是潛水醫學家認為,氫氣是生理性惰性氣體。也就是說,氫氣不會與生物體內的任何物質發生反應。早期在潛水醫學領域,由于存在高壓呼吸氫的情況,溶解的量隨分壓而增加,科學家試圖證明高壓情況下,氫或許可以與氧在溶解狀態下反應,或者與自由基發生反應,但由于實驗設計問題,沒有證明該反應存在。估計一方面是因為檢測方法的靈敏度不夠,另一方面也說明氫確實不容易與機體成分發生反應。不過早在1975年有人曾證明呼吸高壓氫氣能治療皮膚鱗狀細胞癌。2001年又有人證明,呼吸高壓氫氣可治療肝寄生蟲感染引起的炎癥反應。這些研究沒有引起大家的關注,主要原因可能是高壓氫不可能作為一般臨床治療手段。在輻射化學領域,有人證明溶液中氫可與羥自由基直接反應,這同樣沒有被生物學家所關注。
  回顧歷史可以讓我們清楚了解一個學科和一種思想的起源。關于氫氣生物學效應的研究,早在200多年前氫氣剛剛被發現后,就有人進行過探索。早期的研究只能簡單地觀察氫氣被動物呼吸后的反應,顯然觀察結果證明氫氣對動物沒有產生顯著的影響。關于氫氣的生物學效應,最熱鬧地當然屬于潛水醫學,因為氫氣作為人類潛水呼吸的氣體被國際許多重要的潛水醫學研究單位深入研究,作為呼吸氣體的最重要前提是該氣體的安全性,就是不能對人體產生明顯的影響,包括在極端高壓下呼吸這種氣體。許多年的潛水醫學研究證明呼吸氫氣是非常安全的,但也同時給人們一種深刻印象,呼吸氫氣對人體是沒有明顯生物學效應的。所以說萬事都存在兩面性,潛水醫學的研究給氫氣研究奠定了非常好的基礎,但也從某種程度上限制了該領域的發展,不過后來在其他領域的發現,突破了這一習慣思維,而關于潛水醫學的研究有給氫氣生物學的研究提供了非常有價值的生物安全性證據。
  雖然潛水醫學認為氫氣屬于惰性氣體,但畢竟在1975年就有人開展了氫氣治療腫瘤的研究,后來2001年才有法國學者將高壓氫用于治療肝臟寄生蟲感染的研究。為什么這么長時期沒有其他學者關注氫氣在醫療上的應用,一方面關于氫氣是惰性氣體的說法已經在人們頭腦中根深蒂固,可能許多人根本不會去考慮氫氣的生物學效應,這個說法并不是憑空想像。20年前,在激光多普勒技術應用前,根據氫氣在某一組織下降的速度和該組織的血液供應有關這一特點,一種用呼吸氫氣檢測組織血流的方法在許多疾病模型中廣泛使用,該方法是讓動物呼吸高達10%的氫氣10到30分鐘,然后檢測組織中氫氣濃度的下降速度來間接計算該組織的血流量。從現在的角度看,這一檢測技術可以對許多研究的疾病本身產生一定治療作用,但從來沒有人發現這一效應,這不得不說是一種遺憾。
  第二節氫氣治療疾病的發現
  2007年日本學者報道,動物呼吸2%的氫可有效清除強毒性自由基,顯著改善腦缺血再灌注損傷,采用化學反應、細胞學手段證明,氫溶解在液體中可選擇性中和羥自由基和亞硝酸陰離子。而后兩者是氧化損傷的最重要介質,體內缺乏他們的清除機制,是多種疾病發生的重要基礎。隨后他們又用肝缺血和心肌缺血動物模型,證明呼吸2%的氫可以治療肝和心肌缺血再灌注損傷。采用飲用飽和氫水可治療應激引起的神經損傷和基因缺陷氧化應激動物的慢性氧化損傷。美國匹茲堡大學器官移植中心學者Nakao等隨后證明,呼吸2%的氫可以治療小腸移植引起的炎癥損傷,飲用飽和氫水可治療心臟移植后心肌損傷、腎臟移植后慢性腎病。日本和美國學者也先后證明飲用飽和氫水或氫棒產生的氫水能治療人類二型糖尿病,特別是對二型糖尿病相關的氧化損傷具有顯著的改善效果。國內第四軍醫大學謝克亮等的研究證明,呼吸氫氣能治療動物系統炎癥、多器官功能衰竭和急性顱腦損傷。我們的研究也證明,呼吸2%的氫可以治療新生兒腦缺血缺氧損傷。隨后,我們成功制備了飽和氫注射液,并與國內40多家實驗室開展合作,先后發現該注射液對疼痛、關節炎、急性胰腺炎、老年性癡呆、慢性氧中毒、一氧化碳中毒遲發性腦病、肝硬化、脂肪肝、脊髓創傷、慢性低氧、腹膜炎、結腸炎、新生兒腦缺血缺氧損傷、心肌缺血再灌注損傷、腎缺血再灌注損傷和小腸缺血再灌注損傷等具有良好的治療作用。特別是我們的實驗證明,早期治療可明顯改善新生兒腦缺血缺氧損傷晚期神經功能和學習記憶能力。這些研究說明,氫是一種理想的自由基、特別是毒性自由基的良好清除劑,具有潛在的臨床應用前景。
  仔細分析最近5年氫氣分子生物學的研究歷史,以日本、美國和中國學者為主的研究隊伍不斷壯大,但研究的水平并沒有相應提高,究其原因可能是這個領域并沒有得到國際上最前沿科學家的關注,目前國際上最前沿的研究主要是關于腫瘤干細胞、小分子RNA干擾、表觀遺傳學和中樞神經系統功能的研究,氫氣生物學研究在整個大的生命科學領域仍就只能算一個局部的相對冷門的小領域。
  另外,氫氣生物學效應方面的研究方法上也存在比較特殊的難度,例如定量、識蹤等都比較困難,這也是影響氫氣生物學研究快速發展的客觀因素。
  第三節關于選擇性抗氧化的疑問
  雖然氫氣的生物學效應是確定的,在人體和多種動物模型中的治療效果是非常驚人的。但氫氣治療疾病的分子機制目前仍存在疑問。
  由于氫的溶解度比較低,按照體積計算,水中的溶解度大約1.6 ml/100 ml,脂肪中的溶解度大約3.0 ml/100 ml。如此低的濃度,考慮到氫的還原性比較低,氫幾乎不可能與氧氣等弱氧化物質直接發生反應。不過生物體內的活性氧種類很多,有的氧化作用弱,例如一氧化氮、過氧化氫和超氧陰離子;有的氧化作用很強,例如羥自由基和亞硝酸陰離子。氫不與氧化作用弱的活性氧直接反應,但是氫可以與氧化作用很強的活性氧,如羥自由基和亞硝酸陰離子直接發生反應。日本學者2007年和后續文章通過大量證據證明這種反應的存在。
  關于氫氣的選擇性抗氧化,目前存在許多問題。因為羥自由基活性比較強,其本身選擇性應該不會太好,擴散距離只有一個蛋白分子大小,當然導致這種現象的原因是細胞不象水溶液的成分那樣單一,存在多種大量能與羥自由基反應的物質,雖然氫與羥自由基發生選擇性中和反應,但并不能直接推論為羥自由基可以選擇性被氫中和。這個觀點已經有學者提出,是從反應速度上看,羥自由基與其他生物分子發生反應的速度是與氫發生反應速度的1000倍,除非氫濃度特別高,否則不應該具有選擇性。羥自由基與其他物質的衍生產物如果也能與氫發生反應可能更具有說服力,例如亞硝酸陰離子可能選擇性更好一些,因為它本身活性比羥自由基弱,擴散距離大,更容易遇到氫并與之發生化學反應。
  另外,關于選擇性抗氧化的只有離體間接證據,在體是否也是具有同樣的選擇性抗氧化作用,需要更直接的證據來證明。一些現象也提示,氫的生物學效應可能比較復雜,首先2007年太田教授小組就發現,呼吸4%的氫作用低于呼吸2%,這說明其生物學效應不是線性,而是存在多種情況。最近日本的Mami小組研究發現,即使飲用1/20飽和氫水,仍然能有效治療巴金森病。如此低的氫濃度能取得很好效果,說明氫的作用比我們原來想象的作用要強大地多。有些實驗也發現,一定濃度的氫可影響過氧化氫和超氧陰離子濃度。這些研究證據提示,氫氣的選擇性抗氧化作用可能并不是絕對的。
  許多生物化學反應是在酶的催化下完成的,酶的催化是否也能影響氫氣的生物學作用,或者說氫氣是否能參與酶催化條件下的生物化學反應。與一般化學溶液不同,受溫度、濃度等條件限制,許多生物化學反應必須在酶的催化下才能實現,酶的作用是降低反應活化能,讓不具有反應條件(溫度、濃度等)的化學反應進行,生物體存在大量種類繁多的具有催化氧化反應的酶,是否這些酶具有可催化氫與弱氧化物質發生反應,由于氫氣分子量很小,穿透能力強(體內沒有任何屏障能阻擋氫氣的自由擴散),發生這類反應的可能性是很大的。另外,氫化酶是低等生物產生和代謝氫的重要關鍵酶,在高等生物細胞內,同樣存在這些酶的后代分子,那么這些酶是否仍可發揮產生或代謝氫的作用,或者在一定條件下發揮這樣的作用,也值得深入探討。我們初步的估計是,氫氣選擇性抗氧化是有條件的,或者是相對的。
  許多金屬具有吸附氫氣的特點,例如鐵、銅等金屬元素,這些元素在生物體系中也比較豐富,氫氣是否在生物體內也可以被這些金屬吸附,這也是值得考慮的問題。最近國內有學者提出,氫氣的生物學效應就是在某些金屬離子催化下實現的。
  第四節氫氣醫學領域的研究展望
  我們自從2008年發表第一篇研究論文以來,中國學者在這個領域共發表研究論文已經達到90多篇,而國際上這個領域的總數量仍不超過200篇,在疾病種類研究上,中國學者為主的研究幾乎占50%,也就是說,盡管我們起步比較晚,但我們在國際上的研究規模已經是最大的。參與氫氣生物學效應的中國各個醫科大學和研究所數量迅速增加,根據初步統計,目前有復旦大學醫學院、上海交通大學醫學院、同濟大學醫學院、第二軍醫大學、第四軍醫大學、第三軍醫大學、南京大學醫學院、天津醫科大學、華西大學醫學院、陜西師范大學、中國醫科大學、首都醫科大學、哈爾濱醫科大學、蘇州大學、泰山醫學院、溫州醫學院等以及上述部分大學的多家附屬醫院。
  國家自然科學基金項目數量能間接反映中國學者在這個領域的關注程度,統計數據顯示,2009年關于氫氣治療疾病的項目有2項,2010年達到4項,2011年已經達到6項,相信將來國家自然科學基金中關于氫氣生物學研究的項目會逐年增加。
  從目前發表論文的情況看,中國學者在氫氣生物醫學研究方面需要注意的問題依然存在,一是研究的深度不夠,與美國和日本學者相比存在明顯差距,具體表現在我們的研究大多數停留在觀察治療效果,用常規的指標確認治療效果,很少能涉及到分子機理的研究。另一個是沒有開展臨床治療的研究,盡管氫氣仍沒有作為藥物用于臨床,但作為保健品,人仍可以使用,美國和日本學者已經在這方面進行了有宜的探索,由于氫氣水和氫水棒已經商品化,可以飲用,日本和東南亞各國都有大量人群使用的報道,在糖尿病、腎臟功能衰竭、動脈硬化等疾病方面進行了初步探索。但中國的臨床研究相對滯后,關鍵原因是沒有受到臨床上真正重視。由于我們國家人口多,疾病種類廣泛,開展臨床研究有我們很多優勢,只要規范選擇合適的疾病類型,我們理應在氫氣的臨床研究方面取得更好的成績。
  從國際范圍看,氫氣生物學領域有一些重要問題仍沒有引起關注。如內源性氫氣效應的研究,食用人體不吸收的營養素,如甘露醇、乳果糖和許多中藥成分等可能具有促進腸道細菌產生氫氣的作用,這種能增加內源性氫氣產生的手段也應該具有呼吸氫氣同樣的效果。電針本質上就是一種直流電刺激,電針治療過程中由于組織液被電解,在正極可產生氧氣,而在負極可產生氫氣,因此,電針治療過程中體內氫氣的水平會增加,電針的治療效果是否與氫氣有關值得探討。金屬鎂被用于可溶性生物材料如骨材料和血管支架,在含金屬鎂生物材料溶解過程是因為金屬鎂與水發生反應,產生氫氧化鎂和氫氣,因此,在分析這類生物材料對疾病的影響時也可探討氫氣在其中發揮的作用。
  總之,氫氣生物學效應的發展將可能在如下這些方面。
  1、氫氣的生物學作用的分子機制研究;這方面主要尋找氫氣的生物分子效應靶點,作用原理。
  2、氫氣的臨床應用研究;主要是選擇合適的疾病類型,開展嚴格雙盲隨機多中心的臨床研究,重點是對疾病治療效果的確認。進年有望取得突破的疾病類型包括,類風濕關節炎等自身免疫性疾病、老年性癡呆等神經退行性疾病、糖尿病等代謝性疾病。
  3、氫氣的臨床使用方法研究;重點是尋找合理的臨床應用方案、氫氣相關藥物的準入、劑量效應關系、各類使用氫氣的特殊方式有效性研究。
  4、氫氣在細菌、真菌、植物等多種生物體系中的作用研究;盡管氫氣在細菌和原蟲等肯定可發揮重要作用,但真菌和植物是否存在氫氣的生物學效應目前尚缺乏證據。
  5、其他類似氣體分子的生物學效應,氫氣生物學效應給其他一些類似氣體分子,如甲烷、氦氣,這些氣體的共同特點是結構簡單,沒有毒性作用,應用前景廣泛,氫氣的生物學效應研究給這些氣體的研究提供了借鑒,有望形成一股氣體生物學研究熱潮。
  許多經典的“小”分子化學物質,例如小分子肽只能靠接觸和其他分子發生反應,許多維生素和金屬離子只能結合在大分子的規定部位發揮輔酶的作用。在生物的液體微觀環境中,這些氣體不僅可以在水相分布,也可以在脂相分布,更重要的是可以進入生物大分子的內部,這是許多傳統的大分子物質所不具備的特點,也許這些氣體的生物學效應秘密恰好就隱藏在這些最簡單的化學性質中。
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