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氫氣知識

氫氣和表觀遺傳學

發布時間:2017-09-01 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】
表觀遺傳學是目前生物醫學研究的熱點,將對解釋腫瘤和許多慢性疾病發生的原因提供重要知識基礎和可能的治療手段。環境和后天因素對遺傳的修飾作用不僅是生物適應環境的表現,也是導致疾病(適應不良)的重要基礎,炎癥和氧化是環境和機體內環境相互作用的關鍵方式,也必然是導致表觀遺傳學改變的重要因素和途徑。氫氣對多種疾病令人吃驚的治療效果主要表現為抗炎癥和抗氧化效應,從理論上考慮也一定會通過這些途徑影響到表觀遺傳學變化,但是,目前這一領域并沒有任何關于表觀遺傳學研究的直接證據。這里從Nrf2抗氧化炎癥系統分析一些抗氧化物質對腫瘤表觀遺傳學的影響,建議相關研究參考這些思路開展深入研究。
  一、癌癥的表觀遺傳學研究
  癌癥的發生和一系列抑癌基因和促癌基因表達變化有密切關系。大量研究發現,DNA甲基化和組蛋白乙酰化等表觀遺傳學改變也是癌癥發生發展過程中非常關鍵的因素。表觀遺傳學最早是生物學家Conrad H.Waddington在1942年定義的概念,主要是指能影響基因表達的非基因調節因素導致的表型變化。按照Wolffe的定義,表觀遺傳學主要是在DNA序列不變的情況下基因表達改變的遺傳學研究。某些抑癌基因啟動子區域甲基化水平提高,導致這些基因表達抑制是許多癌癥的表觀遺傳學特征。例如抑癌基因p16ink4a和BRCA1啟動子區域甲基化就可以引起這些基因被沉默。組蛋白修飾也是表觀遺傳學調節的重要方式,組蛋白能調節基因表達和染色體結構,這些修飾也和DNA甲基化存在關聯性。和經典的變異的穩定性和永久性不同,表觀遺傳學改變具有更大的可逆性,給開發糾正這些變化的治療提供了可能性和想象空間。已經有研究證明可通過取消某些抑癌基因甲基化重新激活這些基因的表達。通過研究針對表觀遺傳學目標修改方法和作用機制將為開發新型預防和治療腫瘤提供了新思路。而由于食物營養成分具有相對低毒性,使這些物質成為通過避免或糾正表觀遺傳學變化預防腫瘤發生的候選研究對象。
  1 DNA甲基化
  DNA甲基化是目前表觀遺傳學研究最充分的領域。在哺乳動物細胞,DNA甲基化主要是通過DNA甲基轉移酶(DNMT),對CpG(C后G連續排列的核苷酸雙序列)中的胞嘧啶堿基甲基化修飾。CpG的分布并不是全部是隨機分布,往往形成被稱為CpG島的群,大約人類基因啟動子的60%存在CpG,基因組中大部分隨機分布CpG都是被甲基化的,在正常未分化細胞中CpG島一般都沒有甲基化。未甲基化的CpG島一般都靠近轉錄啟動子,能讓基因保持高轉錄活性。
  腫瘤細胞CpG島高度甲基化,造成某些基因無法表達,CpG島甲基化也能使這些位點和CpG區結合蛋白(MBDs) 如MBD1–MBD4和MeCP2結合。這些結合蛋白可以形成抑制復合物,其中含有組蛋白脫乙酰化酶,引起基因表達沉默。
  研究DNA甲基化的重要目的是尋找DNMT等表觀遺傳相關酶的抑制劑,DNMT抑制劑5氮雜胞苷和5-氮雜-2-脫氧胞苷是比較常用的表觀遺傳學工具藥。
  DNMT基因缺陷動物,純合子小鼠胚胎發育延遲,無法存活到妊娠中期。DNMT 3a和3b是DNA新甲基化和小鼠發育必需的酶,這兩個基因被阻斷會阻斷胚胎干細胞DNA甲基化,影響胚胎發育。這說明,DNMT活性平衡是維持細胞穩態的必需條件。而腫瘤的發生主要是抑癌基因DNA甲基化導致的基因表達沉默。
  2 組蛋白修飾
  組蛋白修飾對基因表達和腫瘤發生也有重要作用。真核細胞染色體是大分子復合物形成的致密結構,這種復合物主要是DNA、組蛋白和非組蛋白組成。染色體的主要功能是將DNA體積壓縮,并調節基因表達和DNA復制。核小體是染色體的基本單位,是由一個H3/H4四聚體兩個H2A/H2B的組蛋白八聚體。146 bp的DNA纏繞在核小體周圍。高度有序的核小體結合排列成30-nm的緊湊纖維結構,并進一步壓縮稱染色體。這種高度折疊的結構被組蛋白加強,染色體結構和基因表達受組蛋白轉錄后修飾調節。有兩種不同形式的染色體結構,致密型異染色質和疏松型常染色質,轉錄因子一般難以進入致密型異染色質,基因表達受限,而疏松型常染色質正好相反。
  組蛋白C末端包含一個球狀區和一個不飽和N末端尾,許多組蛋白N末端的賴氨酸、精氨酸和絲氨酸殘基,可被甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化修飾,而影響相應部位的染色體結構,并影響轉錄因子的擴散效率。這些組蛋白修飾都具有被反轉的可能,有意思的是,H3組蛋白的不同位點賴氨酸甲基化能誘導完全相反的功能,Lys4甲基化能促進基因轉錄,Lys9甲基化則能抑制基因轉錄。Lys9甲基化也是DNA甲基化的前提。DNMT抑制劑5氮雜胞苷、5-氮雜-2-脫氧胞苷、曲古菌素A和異羥肟酸也具有乙酰化酶抑制劑活性。
  二、Nrf2系統和表觀遺傳學的關系
  表觀遺傳學在各種細胞和的發育和分化過程中發揮關鍵作用,許多疾病存在表觀遺傳學缺陷,這些缺陷主要來自環境因素的影響。影響人類腫瘤發生的表觀遺傳學因素包括飲食和生活方式。因此健康的生活方式和飲食習慣將是預防腫瘤發生的合理方法。和經典的基因缺陷不同,表觀遺傳學變化在腫瘤發生過程中有可能被糾正和反轉。通過食物補充各種營養物質可通過表觀遺傳學途徑預防腫瘤。2008年NIH提出的重點資助領域就包括疾病的表觀遺傳學研究,并將表觀遺傳學研究作為尋找腫瘤治療和預防藥物的重要手段。許多組蛋白乙酰化和DNMT阻斷劑被批準開展血液病治療的臨床研究,DNA脫甲基化藥物如5氮雜胞苷和5-氮雜-2-脫氧胞苷用于骨髓增生異常、慢性髓性白血病和慢性髓性白血病治療研究獲得初步有效證據,組蛋白乙酰化阻斷劑如氧肟酸鹽、belinostat、romidepsin和panobinostat已被用于血液病和實體瘤治療。組蛋白乙酰化和DNMT阻斷劑作為抗腫瘤藥物的開發面臨的主要困境是這些藥物的副作用。而大量證據表明,一些食物化學成分可能具有通過表觀遺傳學途徑對抗腫瘤的效應。
  1 姜黃素
  姜黃素從生姜提取的多酚化合物,盡管生物利用度比較小,但在多種類型的腫瘤細胞和動物模型中表現出理想的抗腫瘤活性。至少有33種蛋白被確定為姜黃素的目標作用分子。最近也開始研究其表觀遺傳學效應。
  DNA甲基化是表觀遺傳學最重要的化學基礎,特別是抑癌基因CpG島的啟動子甲基化過度,是腫瘤發生的關鍵因素。最近研究提示,表觀遺傳學變化是基因突變的前奏,DNA甲基化是DNMT1、3a和3b將甲基供體S-腺苷-L-蛋氨酸的甲基轉移給胞嘧啶C-5。
  關于姜黃素的DNMT抑制劑作用仍存在爭議。用分子對接技術發現姜黃素能和DNMT1活性中心C1226巰基結合,產生抑制效應。但Medina-Franco等發現姜黃素也具有輕微反轉DNMT抑制劑的作用(似乎也不矛盾)。最近有學者發現姜黃素能通過脫DNA甲基化途徑刺激Nrf2和Neurog1基因表達,Jha等也發現姜黃素能反轉CpG高甲基化,激活宮頸癌細胞RARβ2的基因表達。不過也有研究認為,產生脫甲基化的有效成分是去甲氧基姜黃素雙去氧基姜黃素。
  組蛋白乙酰化是最主要的組蛋白功能修飾方式,HAT和HDAC是調節組蛋白乙酰化的重要催化酶。研究表明,腫瘤細胞組蛋白乙酰化和HDAC都發生改變,姜黃素是HAT和HDAC的強烈抑制劑。姜黃素能特異性抑制p300/CREB結合蛋白HAT活性,Morimoto等發現姜黃素能通過抑制p300 HAT活性預防大鼠心衰。Li等報道,姜黃素能通過抑制p300 HAT活性預防心室肥厚、炎癥反應和纖維化。
  p300和CBP蛋白是影響HAT活性的共激活因子, p300和CBP蛋白也能乙酰化許多非組蛋白,如P53,姜黃素能抑制p300介導的p53乙酰化。Kang等報道,姜黃素誘導的腦瘤細胞組蛋白低乙酰化,能誘導PARP和caspase 3相關的細胞凋亡。Marcuet等證明姜黃素是一種HAT選擇性抑制劑,p300和姜黃素結合能引起構象改變,使之不容易結合乙酰CoA和組蛋白。姜黃素也是一種強烈的HDAC抑制劑,Chen等發現姜黃素明顯抑制Raji細胞p300和HDAC3的表達,Bora-Tatar等用羧酸衍生物監測證明姜黃素的HDAC抑制作用。
  2 蘿卜硫素
  異硫氰酸酯是西蘭花牙、卷心菜、白菜、花椰菜和豆瓣中的重要生物活性成分,蘿卜硫素和PEITC是異硫氰酸酯最強的抗腫瘤成分。
  Meeran最早發現,蘿卜硫素對DNA甲基化具有影響,對DNMT1和DNMT3a的抑制效應存在劑量和時間依賴性。蘿卜硫素能特異性作用于hTERT第一個外顯子CpG,引起脫甲基化。ChIP分析結果表明,蘿卜硫素提高染色體組蛋白H3 、H3K9和 H4乙酰化,減少H3K9和H3K27三甲基化水平。
  蘿卜硫素可在不影響基因表達的情況下直接抑制人胚胎腎臟293細胞和大腸癌HCT116細胞的HDAC活性,谷胱甘肽蘿卜硫素不如半胱氨酸蘿卜硫素和乙酰蘿卜硫素的HDAC抑制作用強。蘿卜硫素的類似效應在BPH-1、LnCaP和PC-3前列腺癌細胞也存在。人體和動物體內也具有同樣的效應,一次口服10μmol蘿卜硫素6小時后結腸黏膜細胞組蛋白H3和H4乙酰化水平明顯提高。更重要的是,蘿卜硫素能通過組蛋白修飾抑制Apc導致的小鼠腸癌發生,提高結腸息細胞的肉組蛋白乙酰化水平。一次富含蘿卜硫素的西蘭花牙提取物3-6小時就明顯抑制人類外周血單核細胞HDAC活性。
  3. 氫氣或通過表觀遺傳學修飾預防癌癥
  1975年,美國學者證明呼吸高壓氫氣能治療皮膚鱗狀細胞癌,但此后多年并沒有類似研究。2007年,日本學者發現氫氣具有選擇性抗氧化作用后,人們隨后證明氫氣不僅是一種理想的抗氧化物質,而且具有很強的抗炎癥效應。考慮到氧化損傷和炎癥是腫瘤啟動和發展的關鍵因素,因此氫氣有可能具有預防癌癥的作用。2011年,日本學者用高脂飲食結合胰島素缺乏聯合致癌劑誘導原發性肝癌模型,讓動物連續飲用氫水,結果發現氫氣能減少肝癌發生的數量和體積。說明氫氣具有預防腫瘤發生的作用。另外中國學者也采用類似方法,證明氫氣生理鹽水能有效預防腎臟腫瘤的發生。關于氫氣預防腫瘤的機制,目前研究比較缺乏,但抗炎癥和抗氧化是其重要原因,另外許多學者證明氫氣具有激活Nrf2系統,提高內源性抗氧化和解毒系統,這也許是氫氣預防腫瘤的分子機制。另外,如上說述,表觀遺傳學是環境因素導致基因表達異常的重要因素,也是環境等引起腫瘤發生的重要基礎,氫氣作為一種可能的預防癌癥發生的物質,是否對表觀遺傳學產生影響。這顯然非常值得深入探討。
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