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氫氣知識

氫氣生物學效應三種機制和兩大謎團

發布時間:2017-09-01 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】
氫氣在多種疾病中的治療作用機制目前尚不十分清楚,但目前國際學術界比較認可可能存在三種分子機制。一是氫氣可選擇性中和強毒性活性氧羥基自由基和亞硝酸陰離子(抗炎癥和抗凋亡都是廣義的抗氧化);二是氫氣可調節基因表達;三是氫氣具有信號調節作用。三種機制并不矛盾,而且相互之間存在一定聯系。
  氫氣中和羥基自由基和亞硝酸陰離子的效應,從化學反應原理中可以推測,因此從理論上并沒有特別的創新性。2007年Ohsawa等采用化學反應溶液直接檢測上述兩種自由基,證明氫氣在溶液中具有直接中和羥基自由基和亞硝酸陰離子的效應。實際上,自由基生物學領域認可采用一些氧化損傷產物可以間接反應機體內羥基自由基和亞硝酸陰離子的水平。例如可以用8-OHdG、4-HNE、MDA、TBARS作為指標,間接反應動物和人體的氧化應激水平。由于氫氣非常容易通過呼吸釋放到身體外,通過飲用飽和氫氣水動物和人體內氫氣有效存留時間不超過10分鐘。肝臟內糖原可以結合氫氣,在一定程度上可以延緩氫氣的釋放(這個說法非常荒謬,并不是糖原,各種大分子都具備這個特征,這是氣體在復雜液體環境中的共有現象)。問題是,人體和動物如何持續利用氫氣來中和健康和疾病狀態下羥基自由基的持續釋放。氫氣中和亞硝酸陰離子的效應具有更廣泛的意義,盡管氫氣中和亞硝酸陰離子的能力遠低于羥基自由基(這本質上決定于羥基自由基的氧化性大大超過亞硝酸陰離子),由于亞硝酸陰離子是一種信號分子,具有非常廣泛的生物學作用。許多研究發現,氫氣可以減少動物NO誘導的硝基酪氨酸水平增加。NO是一種著名的氣體信號分子,具有擴張血管、抑制血小板聚集等多種生理和病理生理學效應,當NO濃度過度增加時,也會表現出毒性。因為NO可以通過亞硝酸陰離子間接引起蛋白質殘基酪氨酸硝基化,產生硝基酪氨酸,并干擾蛋白質功能。推測氫氣的一些生物學效應可能與降低硝基酪氨酸的產生有關。
  采用基因表達譜研究發現,氫氣長期使用可引起正常大鼠肝臟基因表達的小幅度改變。對這些基因的功能進行分析發現,許多受到氫氣影響表達上調(十分關鍵)的基因和氧化還原反應關系密切,而氧化還原是能量代謝的最重要基礎,可能提示氫氣和能量代謝之間存在密切聯系,另外氧化還原也是氧化應激產生的根本,也許氫氣抗氧化作用的原因是通過調節這些基因表達實現的。在嚙齒類動物疾病模型中,一些研究對部分基因和蛋白的表達水平進行了分析。許多疾病模型中,氫氣可以下調炎癥因子的基因表達,例如腫瘤壞死因子a、白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素12、干擾素g和高遷移率組蛋白1(HMGB1)等。氫氣也可以下調一些細胞核因子包括NfkB、JNK和細胞增殖核抗原(PCNA)。氫氣治療時,Caspase也往往下調。另外一些有意思的分子如VEGF、MMP2、MMP9、腦鈉肽、細胞黏附分子1(ICAM-1)、MPO、Bcl2、Bax、MMP3、MMP13、COX-2、nNOS、縫隙連接蛋白(connexins)30、connexins 43、離子鈣接頭蛋白Iba1和成纖維細胞生長因子21 FGF21等。顯然,大部分分子變化應該屬于繼發于氫氣治療疾病中的伴隨現象,也許部分分子屬于氫氣的直接效應,但什么分子如何作用等問題都需要將來更多研究來確定。
  使用RBL-2H3漿細胞,Ohno等證明氫氣可以降低FceRI(IgE高親和力受體)Fc eRI相關Lyn磷酸化(注:FceRI與PTK(蛋白酪氨酸激酶)如Lyn、Syk相連,當Fc eRI因為IgE結合發生交聯后,引起Lyn和Syk的自我磷酸化,再激活了磷脂酶C(PLC)和Src激酶。PLC激活后產生效應分子,如甘油二酯(DG),繼而激活蛋白激酶C(PKC),再經過Btk的PH結構域介導與Btk相互作用),因為Lyn磷酸化可以被下游信號分子再次磷酸化,而形成一個信號傳導環路。盡管不清楚氫氣是如何具體發揮調節作用的,但研究證明氫氣可抑制快速過敏反應,該效應與抗氧化作用無關,反而與氫氣調節信號分子的作用關系更為密切。同一課題組進一步使用鼠RAW264巨噬細胞系的研究發現,氫氣可以減少LPS/ IFNg誘導的巨噬細胞NO釋放增加。氫氣可以抑制ASK1磷酸化(細胞內抗氧化物質硫氧化還原蛋白是其內源性阻斷劑,微量元素硒也有該作用,氫氣如有此效應,真正很神勇!),并可以阻斷其下游信號傳導通路,例如p38、JNK、IkBa,同時不影響NADPH氧化酶活性(不影響更上游,說明調節位置在ASK1附近,是否就是硫氧化還原蛋白???)。上述兩項研究提示,氫氣也是一種氣體信號分子。因為氫氣本身不是可以調節的內源性分子,因此這樣的說法不夠嚴謹全面,而且需要更多細胞和動物試驗來證實。
  氫氣效應的謎團
  氫氣效應研究中明顯存在兩個無法解釋的謎團。首先,沒有發現氫氣的劑量效應關系。在多種不同的研究中,攝取氫氣的方式有呼吸、飲氫氣水、注射氫氣生理鹽水、點滴和透析液中溶解氫氣等。假設60公斤體重的成人每天飲1000 ml氫氣飽和水(1.6 ppm or 0.8 mM),即使氫氣通過胃腸道被全部吸收,也只有0.8 mmoles,考慮到身體內的液體比例,那么體內可以達到的最大濃度為0.8 mmoles / (60 kg x 60%)=0.022 mM。2.8% saturation = 0.022 mM/0.8 mM,這相當于通過呼吸2.8%氫氣達到完全飽和的濃度。又由于身體釋放氫氣的速度非常快,大約只有10分鐘,那么身體內達到這一濃度的時間只有10分鐘。就是說氫氣的作用時間非常短暫。如果讓一個人呼吸2%氫氣混合氣,身體內達到的氫氣濃度可以達到0.016 mM,即使我們認為飲水可以把氫氣作用的持續時間全部計算為10分鐘,連續呼吸24小時2%氫氣混合氣的作用劑量也超過飲水攝取氫氣的100倍。另外,動物和人往往不是飲用100%的飽和氫氣水,考慮到這個因素,飲用氫氣水被攝取的氫氣量是非常微量的。但是氫氣水仍然具有明顯的治療效果,有時候甚至比呼吸氫氣的效果更理想,而且飲用氫氣水首先被胃腸道吸收然后經過肝臟心臟和肺釋放一部分后才能進入其他器官發揮作用,而在腦、脊髓、腎、胰腺、肌肉和軟骨的效應又非常明顯,那么是否身體內存在攜帶氫氣的機制?(其實動物因體積小,心肺活動劇烈,氫氣被釋放的比例更高,事態更嚴重)。
  關于氫氣生物學效應的第二個謎團是人類和許多動物的胃腸道本身可以產生氫氣,盡管高等動物細胞本身是否可以產生目前尚不明確,但在胃腸道和口腔等部分的大量正常菌群,有一大部分是可以產生氫氣的,而這些氫氣同樣可以被機體吸收,而且也可以通過呼吸氣體檢測到氫氣的濃度。人類腸道每天產生的氫氣總量可以達到12升(不太靠譜),而通過呼吸或飲用或注射攝取的氫氣遠遠低于胃腸道的氫氣產量,但補充氫氣又發現具有明顯的保護效應。而且更讓人無法理解的是,通過誘導胃腸道產生更多氫氣,可以治療一些疾病,例如Kajiya等通過給動物補充可產生氫氣的細菌,誘導胃腸道產生更多氫氣對Concanavalin A誘導的肝炎具有治療作用,而用抗生素殺滅細菌,這種效應則完全消失。這也是目前唯一一項關于胃腸道內細菌產生氫氣效應的報道。該研究作者也認為通過飲用氫氣水可以獲得比誘導胃腸道產生氫氣更有效的治療效果。如果通過誘導胃腸道細菌產生氫氣可以獲得同樣的治療效果,我們將有許多更容易的提高氫氣的手段,例如通過阿卡波糖、咖喱原料姜黃素、非吸收合成糖、乳果糖等都可以誘導身體內胃腸道細菌產生更多氫氣。關于胃腸道氫氣效應的這個謎團也需要將來更多研究來探索和解釋。
  結論
  目前有63個動物疾病模型和6種人類疾病被證明可以被氫氣治療,但只有兩種疾病包括腦梗死和代謝綜合癥分別有動物和臨床觀察的研究,由于氫氣沒有任何副作用,這對開展臨床研究是顯著的優勢,即使沒有動物試驗,仍可以進行一些臨床研究的觀察。一些人類疾病,包括巴金森病目前正在開展臨床研究,并取得了一些良好的結果,相信氫氣會對更多人類疾病有一定治療價值。當然,深入探索氫氣的作用機制也是一項非常值得期待但可能充滿艱辛的科學方向。
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