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氫氣知識

美國最新氫氣論文的意義

發布時間:2017-10-26 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】
論文作者 Said Audi, PhD
  Professor Department of Biomedical Engineering Marquette University Cramer Hall, 160 Milwaukee, WI 53201-1881
  Phone 414-288-3506 (MU) 414-384-2000 Ext. 41452 (VAMC)
  Fax 414 - 384-0115
  [email protected]
  Biography
  Said H. Audi is working as Associate Professor of Biomedical Engineering at Marquette University in Milwaukee, WI, and an Adjunct Assistant Professor of Medicine (Pulmonary and Critical Care), Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI. Additional research interests include transplant-induced ischemia-reperfusion injury, and SPECT and optical fluorescence imaging with application to lung metabolic functions in health and disease.
  Over the past 15 years, I have utilized these computational and experimental tools to evaluate the effects of various models of acute lung injury on capillary perfusion kinematics, and endothelial cell surface, cytosolic, and mitochondrial redox enzymes in isolated perfused lungs and in vivo. He have extensive experience with the isolated perfused lung preparation, multiple indicator dilution methods, lung O2 toxicity and other lung injury models, and computational modeling of lung transport, metabolism, hemodyamics, and perfusion kinematics at all levels of biological organization. His research is funded by grants from the NHLBI, Department of Veterans’ Administration, and Birnschein Foundation.
  最新這一研究采用活體標記技術驗證了氫氣的抗氧化和抗細胞凋亡作用。研究發現氫氣在氧氣暴露24小時就可以出現保護作用,這強烈提示氫氣對氧毒性的對抗效應十分強大,能在不十分嚴重的情況下表現出來。(要看某種藥物的疾病治療效果,最容易的方法是將疾病和損傷調整到剛剛達到嚴重的程度,這樣的病情情況下,只要有治療效果,就可以產生比較明顯的變化,這是做學術研究的邏輯,就是把效應盡量放大。為了看到遙遠的星光,需要足夠大的望遠鏡。為了看到分子的結構,我們需要冰凍電子顯微鏡,這些研究邏輯都是一樣一樣的:增加放大倍數,提高分辨率。)
  研究比較突出的是使用了兩種分子標記,一是99mTc-HMPAO可以標記細胞氧化還原狀態,另一個是99mTc-duramycin(位于動物細胞內膜的磷脂酰乙醇胺是一個細胞死亡顯像劑分子結合位點,耐久霉素duramycin可以選擇性與磷脂酰乙醇胺結合。)這樣可以活體半定量分析動物肺組織氧化應激和細胞死亡的情況,驗證氫氣治療對動物肺氧中毒的保護作用。氧氣是人和許多動物生存的基礎和條件,但氧氣也是有毒性的物質,持續吸入純氧或高濃度氧氣可以導致肺中毒,48小時連續吸入純氧就可以發生嚴重肺急性損傷。呼吸高濃度氧氣也成為一種研究肺損傷的標準模型。和單純高氧組動物比較,氫氣吸入組肺組織內兩種標記物質都降低,這些結果和氫氣具有抗氧化、抗細胞凋亡和抗炎癥效應相符合,從活體影像學角度給氫氣生物醫學效應提供了新證據。
  研究同時也進行了肺病理學、支氣管灌流液、胸腔滲出液、體外肺組織線粒體功能等研究,這些結果也和和活體影像學結果一致,說明氫氣抗氧化抗炎癥的作用明確,研究的可靠性比較高。
  99mTc-HMPAO開始作為腦血流造影劑應用于臨床,后來根據該藥物能被許多組織攝取,含量和組織氧化還原狀態有關。99m Tc-HMPAO還原型呈現水溶性無法自由跨越細胞膜被囚禁在細胞內,如果細胞內還原性比較強,包括谷胱甘肽含量升高,則這種標志物濃度會更高,利用這個特點可以活體分析組織氧化應激狀態。
  最近作者研究發現,肺組織攝取99m Tc-HMPAO和谷胱甘肽水平存在強相關關系。本論文圖中結果顯示高氧暴露60小時內隨著時間延長99m Tc-HMPAO含量逐漸快速增加。這種增加能被谷胱甘肽耗竭劑DEM反轉,這符合高氧誘導肺組織氧化應激的過程。氫氣吸入則可以減少高氧誘導肺組織對99m Tc-HMPAO的攝取。
高氧氧化應激會導致細胞內谷胱甘肽的增加,可以增加肺組織對99m Tc-HMPAO的攝取,氫氣的作用可以減少99m Tc-HMPAO并減少肺組織內谷胱甘肽,這說明氫氣具有緩解高氧誘導肺組織氧化應激。這樣說雖然符合邏輯,但問題是谷胱甘肽本身是最重要的抗氧化劑,含量增加應該具有對抗氧化應激的作用,許多研究也認為氧化應激的情況下谷胱甘肽會減少,但這里是把這種抗氧化劑升高作為氧化應激的反應標志。
  3硝基酪氨酸代表氧化損傷的結果,研究發現氫氣吸入可以減少高氧誘導的肺組織3硝基酪氨酸增加。我們課題組曾經也進行過氫氣鹽水治療高氧肺損傷的研究,發現60小時氧暴露可以增加組織超氧化物歧化酶(SOD)活性,腹腔注射氫氣生理鹽水可以降低SOD活性,氫氣的抗氧化作用主要表現在可以減少脂質和DNA氧化損傷。Kawamura等發現,氫氣可以通過誘導Nrf2-ARE通路激活抗氧化活性。抗氧化酶HO-1活性增加,高氧可以誘導HO-1,氫氣治療可以近一步增加其活性。HO-1是清楚血紅素的重要酶,也是產生鐵離子的關鍵來源,鐵離子則是羥基自由基產生的重要條件。
  雖然氫氣抗氧化的具體分子機制不十分清楚,但最新這一研究和大量氫氣醫學研究結果提示,氫氣可能是通過直接中和羥基自由基,或者通過HO-1等內源性抗氧化酶發揮作用。氧氣吸入后肺組織谷胱甘肽含量增加和氫氣治療下降只有36%,HMPAO的降低幅度超過100%,可能的原因是谷胱甘肽的測定是整個組織的平均。雖然本研究沒有提供HMPAO積聚的具體細胞類型,但是過去研究提示這種沉積主要發生在內皮細胞,內皮細胞在肺組織中比例非常高(50%)且和血液直接接觸。另外研究也提示,不同類型細胞有不同的谷胱甘肽含量,氧化應激對谷胱甘肽含量的影響也不同。例如Deneke等發現,85%氧氣暴露48小時后內皮細胞谷胱甘肽水平顯著升高85%,但是中性粒細胞谷胱甘肽水平對氧化應激不敏感。
  因此根據各種肺細胞谷胱甘肽含量的不同,以及氧氣過多對不同細胞谷胱甘肽含量的影響,這種影像學檢測方法存在可能高估或低估的情況。
  99m Tc-duramycin也是一種分子探針,能與磷脂酰乙醇胺結合,磷脂酰乙醇幾乎不存在于正常細胞表面,但凋亡和壞死的細胞則會暴露在表面。因此可以用這種探針來標記細胞死亡或凋亡。論文作者曾經報道,老鼠暴露在氧氣過多或輻射情況下造成肺損傷后,肺組織吸收99 Tc-duramycin增加,且和caspase 3陽性細胞存在正相關。
圖顯示動物氧氣暴露后肺組織99 Tc-duramycin增加,氫氣治療可以減少這種增加,提示氫氣具有抗凋亡作用。這個結果也和過去研究結果一致,我們課題組過去研究發現高氧可增加肺組織TUNEL陽性細,胞,氫氣治療則可以減少這種細胞數量。Kawamura也發現氫氣可減少高氧誘導肺組織caspase 3陽性細胞數量增加。氫氣也能增加抗細胞凋亡蛋白bcl-2的表達,減少促凋亡蛋白表達。Dixon等發現,氫氣抗凋亡作用是通過抑制caspase-3激活的能力。
  氫氣抗炎癥特征主要體現在組織學和支氣管灌洗液。結果顯示高氧能促進肺組織炎癥細胞浸潤和提高肺組織炎癥因子水平,氫氣則能緩解這種改變。高氧可以增加支氣管蛋白質含量,氫氣能減少蛋白含量。分離線粒體用羅丹明123檢測細胞線粒體膜電位,發現氫氣能對高氧導致線粒體電子傳遞鏈破壞提供部分保護。作者過去研究發現,氧氣暴露48小時可以導致肺組織線粒體復合物I和II活性下降,線粒體DNA(mtDNA) 對活性氧高度敏感,高氧會顯著提高活性氧水平,復合物I中45個亞單位中7個是由mtDNA編碼,因此復合物I會在高氧條件下活性下降。另外,活性氧也可以通過氧化心磷脂直接抑制復合物I活性。心磷脂對活性氧非常敏感,被氧化后可以導致復合物I電子泄漏,增加線粒體超氧陰離子產生。心磷脂氧化也可以影響復合物II,后者的穩定和活性也需要心磷脂。羅丹明123檢測發現氫氣可以部分保護氧化應激情況下線粒體復合物I和II的活性。最新研究發現氫氣對高氧誘導的體重丟失和肺濕干重比沒有影響,這與過去相關研究不一致。例如我們課題組和Kawamura等都報道氫氣治療可以減少高氧動物肺濕干重比。Kawamura甚至報道氫氣可以減少高氧導致的體重下降。導致這些差異的原因可能是這些研究使用的動物種屬不同和給氫氣的方式不一樣。謝克亮等發現氫氣對膿毒癥動物肺損傷的保護作用由劑量(1-4%)依賴關系。提示使用更高濃度的氫氣或許可提高治療效果。
  高氧肺損傷相關研究中有許多氣體治療,例如一氧化氮、一氧化碳和氫氣。和一氧化氮一氧化碳一樣,氫氣能快速穿過細胞膜屏障,擴散到細胞內部如線粒體等結構內。這是非極性小分子氣體治療的重要優勢。但是氫氣有更突出的優點是不會干擾具有信號作用的活性氧,不影響身體的生理和免疫功能。氫氣是一種安全系數非常高的氣體,即使在非常高壓大劑量情況下都不會對人體產生毒性。
  總之,研究結果提示用SPECT結合兩種造影劑可以活體研究動物氧化應激和細胞死亡情況,評價急性肺損傷的關鍵細胞通路,可作為分析氫氣治療效果的指標。
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