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喚醒成年心臟的再生能力

發布時間:2017-07-28 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】
     缺血性心臟病和心衰是經濟發達國家人類死亡的主要原因,當急性缺血導致心肌細胞壞死后,由于成年哺乳動物心肌細胞分裂能力有限,難以通過再生補充死亡的細胞,因此科學家一直希望找到刺激人類心肌細胞再生能力的手段,以作為治療心肌缺血損傷,恢復心臟功能的方法。小鼠出生后第一周,大多數心肌細胞仍然具有增殖或增大體積的能力,最近有研究發現,在青春期前為滿足機體增長的需要,小鼠心肌細胞會在甲狀腺素刺激下經歷一個短暫爆發性增殖過程,數量可增加40%。出生后心肌細胞分化在小鼠伴隨著細胞雙核化,人類則是細胞肥大。目前科學家對出生后早期心肌細胞增殖向肥大轉變的分子機制,以及如何在成年后重新激活心肌細胞的增生能力,都不十分清楚。
成年低等脊椎動物斑馬魚和兩棲動物心臟損傷后會發生強烈再生,哺乳動物出生后一周內也具有再生能力,心肌細胞能繼續增殖,但7天后纖維瘢痕形成逐漸勝過組織替代。
神經調節素1 NRG1和酪氨酸激酶受體ERBB4、ERBB3和 ERBB2在心臟發育過程具有關鍵作用,是否控制胚胎心肌細胞發育的信號系統仍然能啟動成年后心肌再生能力?ERBB4和ERBB2是NRG1的受體,在胚胎和新生兒心肌細胞上廣泛表達,NRG1能刺激離體胚胎和新生兒心肌細胞增殖、增大生長和存活。抑制NRG1能促進應激導致的出生后心臟損傷。補充NRG1能提高成年小鼠和人類心臟損傷后心臟功能的恢復。產生的效應包括提高心肌細胞存活和增強收縮力,是否能促進細胞增殖存在爭議,但是對NRG1如何促進成年心肌再生的具體方式缺乏了解。
Erbb2基因最早被確定屬于癌基因,該基因表達增強的癌癥患者預后較差,與ERBB4不同,ERBB2不能與配體結合,不過可與其他ERBB受體形成異二聚體結構,使受體與配體結合更穩定,加強配體誘導的受體后信號效應。在心肌細胞,ERBB2與ERBB4形成異二聚體。
最新這一研究證明ERBB2是NRG1誘導新生動物心肌增殖的必需條件,后期心肌細胞ERBB2表達減少是細胞增殖停止的原因。出生后誘導Erbb2持續表達能延長心肌肥大、去分化和增殖的時間,少年或成年后一過性誘導caErbb2能刺激心肌增殖,實現心肌缺血后組織和功能再生。提示這種策略或許能作為治療心臟衰竭的方法。
為研究出生Erbb2的作用,首先用NRG1作為刺激,發現出生后一天心肌增殖能力很強,出生后7天心肌增殖能力明顯下降,其中用各種代表細胞增殖的指標進行確認。然后,對兩種細胞中ERBB2 、ERBB4和NRG1的基因表達、蛋白水平和ERBB2磷酸化水平進行分析,結果只有ERBB2基因表達、蛋白水平和磷酸化明顯降低,ERBB4和NRG1沒有發生改變。這說明,出生后7天心肌增殖能力明顯下降的原因是ERBB2基因表達降低導致的蛋白功能下降。然后將ERBB2基因敲除,這種出生早期心臟增殖的能力消失。
  通過在不同年齡段誘導表達ERBB2,發現動物心肌細胞能重新獲得增殖能力。然后根據ERBB2受體下游的信號分子,對不同效應進行進一步深入探討。確定了ERK、AKT 和GSK3/bcatenin三條信號通路在心肌增殖和肥大等過程中的具體調節作用。
  神經調節素(NRGs)是表皮生長因子家族的成員,屬局部作用的多肽調節因子,對神經系統有重要作用,如促進雪旺氏細胞和膠質細胞的增殖、分化、粘附、遷移、存活等。目前已知NRGs有NRG1,NRG2,N 和NRG四種亞型。NRG系同一種基因編碼的產物,因在不同的實驗室中分離純化和克隆,故有不同的名稱,如neu分化因子NDF,人heregulin(HRG),神經膠質生長因子和acetylcholine receptor-inducing activity(ARIA)。另外三種不同基因編碼了其他類型的神經調節素,分別為NRG2,NRG3和NR J。NRGs的功能性受體為ErbBs,也稱表皮生長因子受體(EGFR),包括四種亞型:ErbBI/EGFR,ErbB2/HER2/neu,ErbB3/HER3 和ErbB4/HER4。NRGs與ErbBs受體結合激活ErbB受體酪氨酸激酶而誘導廣泛的生物學效應,如細胞增殖、分化、遷移、粘附、存活等。近年研究表明,NRG/ErbB信號轉導通路在心血管系統的發育過程中也起重要作用,并參與了心肌肥大的發病過程。
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